Depuis sa plus tendre enfance Natsume a la capacité de voir les esprits (yōkai), ce qui n'est pas toujours facile à vivre pour lui et l'oblige à maintenir une certaine distance vis-à-vis de ses camarades, pour leur propre sûreté. Alors qu'il est pourchassé par un yōkai, Natsume libère par mégarde un puissant esprit scellé dans un Maneki-Neko. Cet esprit, qui semble connaître sa grand-mère, Reiko, montre également un intérêt certain envers l'héritage qu'elle a légué à son petit-fils : le Livre des Amis. Ce livre, qui permet de contrôler les yōkai dans lequel est écrit le nom, serait la raison pour laquelle Natsume est quotidiennement traqué par les esprits. Ceux-ci veulent soit récupérer leur nom, soit mettre la main sur le livre, source de puissance. C'est entre autres pour ces raisons que Nyanko-sensei, l'esprit que Natsume a libéré, va accompagner et protéger le jeune garçon dans sa quête pour rendre leurs noms aux yōkai.

Natsume est un jeune adolescent qui aime rester seul. Depuis son enfance, il possède le pouvoir de voir les yōkai ce qui n'arrange en rien le contact avec les autres personnes. Il tient ce pouvoir de sa grand mère, Reiko qui, grâce à un carnet, pouvait contrôler tous les yōkai qu'elle avait vaincu et qui avaient alors signé de leur nom une page de son carnet. Aujourd'hui, le carnet étant dans ses mains, Natsume s'est juré de rendre tous les noms inscrits dedans, avec l'aide de Nyanko-sensei, son professeur, et de tous ses amis.

Natsume continue la mission qu'il s'est fixé, celui de libérer les yōkai qui sont sous l'emprise du Livre des Amis qu'il possède, convoité cependant par d'autres yōkai pour des raisons moins nobles. Ces derniers se montrent de plus en plus envahissants et sortent de la forêt pour s'infiltrer dans la maison de ses parents adoptifs. Ne souhaitant pas les impliquer davantage, il doit se dépêcher d'agir car malgré la protection de Nyanko-sensei, le danger n'est jamais loin pour lui et ses proches...

Toujours en possession du livre des amis, Natsume continue de voir des yōkai venir vers lui pour lui réclamer leur nom ou pour tenter de lui dérober le précieux item. Pris à parti par un groupe de yōkai particulièrement agressif et n’hésitant pas à l'attaquer au sein même de l'école, Natsume se retrouve kidnappé dans une forêt que le clan Matoba semble vouloir exorciser. Au milieu des deux forces en présence, il essaiera alors de trouver une solution afin de protéger l'esprit de la forêt...

Cherchant toujours à rendre leur nom aux yōkai grâce au livre des amis, Natsume se retrouve de nouveau confronté à un grand danger. Sa tranquillité va en effet être perturbée par des exorcistes tramant un sombre plan dans l'ombre.

Natsume s'est habitué aux yōkai qui s'approchent de lui à cause du livre des amis. Au fur et à mesure des rencontres, il en apprend d'avantage sur Reiko, tout cela grâce aux récits des yōkai qui ont eu la chance ou le malheur de la rencontrer. Dans le même temps, les rumeurs circulent sur l'existence de ce livre auprès des exorcistes proches de Natsume...