Serena van der Woodsen torna inaspettatamente nell'Upper East Side dal collegio per il quale era partita improvvisamente l'anno prima senza dare spiegazioni a nessuno, neanche alla sua migliore amica Blair Waldorf. Quest'ultima, arrabbiata per non aver più ricevuto notizie di Serena dalla sua partenza e per non aver avuto nessuno con cui confidarsi in merito ai suoi problemi familiari, non è contenta del ritorno di Serena e cerca di tagliarla fuori dalla cerchia di vecchie conoscenze nel timore che possa riprendersi il titolo di regina della Constance Billard, la loro scuola, conquistato nell'ultimo anno proprio grazie all'assenza di Serena, da sempre più popolare di lei. Il contrasto tra le due ex amiche si fa più aspro quando Blair scopre che, prima di lasciare New York, Serena è andata a letto con il suo ragazzo, Nate Archibald, ma le due riescono a superare la cosa quando Blair confida all'amica quello che ha provato negli ultimi mesi e Serena le confessa di essere tornata perché il fratello minore Eric, ha tentato il suicidio. Blair rimane comunque con Nate, ma quando scopre che il ragazzo è ancora innamorato di Serena lo lascia, finendo poco dopo a letto con Chuck Bass, migliore amico di Nate. Mentre il padre di Nate, Howard, viene denunciato per frode e appropriazione indebita, Serena comincia a uscire con Dan Humphrey, suo coetaneo di Brooklyn con ambizioni letterarie innamorato da tempo di lei: la relazione tra i due non è però vista di buon occhio dai rispettivi genitori, Lily van der Woodsen e Rufus Humphrey, che iniziano a sentire che i sentimenti che li legavano da giovani sono ancora vivi nonostante Lily sia fidanzata con Bart Bass, padre di Chuck. Quest'ultimo ha intanto intrecciato una relazione clandestina con Blair, che la ragazza tronca poco dopo per tornare con Nate. Per vendetta, Chuck fa sapere a tutti, tramite Gossip Girl, di lui e Blair: detronizzata dal suo ruolo di regina per essere stata con due ragazzi in poco tempo e lasciata da Nate, che comincia a uscire con Vanessa Abrams, amica da sempre di Dan Humphrey, Blair rimane con solo Serena al fianco mentre Jenny Humphrey, sorella minore di Dan, cerca di prendere il suo posto come nuova regina della Constance. Anche a causa dei sabotaggi di Blair, Jenny non riesce nel suo intento e decide di tornare a Brooklyn, avendo sacrificato troppe cose importanti. Mentre Blair riprende il suo posto di regina, il rapporto tra Serena e Dan è messo a dura prova dall'arrivo della spregiudicata Georgina Sparks, vecchia conoscenza della ragazza, che vuole farla tornare alle sue abitudini festaiole ricattandola con un segreto del quale sono a conoscenza solo loro due. Per non rovinare l'immagine che Dan ha di lei, Serena comincia a raccontargli delle bugie, finendo per allontanarlo da sé e farlo avvicinare alla stessa Georgina, che si presenta a lui sotto falso nome e ne conquista la fiducia. Spinta da Blair, Nate e Chuck, Serena racconta loro che, un anno prima, Georgina l'aveva filmata di nascosto mentre passava una dose di cocaina a un ragazzo, mandandolo in overdose e facendolo così morire: questo è anche il motivo per cui ha lasciato New York per andare in collegio. Blair racconta tutto a Dan e insieme riescono a mandare Georgina in un centro di recupero; la relazione tra Serena e Dan ha comunque fine al matrimonio di Lily e Bart, durante il quale il padre di Nate scappa per sfuggire all'arresto e Nate lascia Vanessa per non coinvolgerla nei problemi finanziari della sua famiglia. Sempre al matrimonio, Blair e Chuck tornano insieme, ma una settimana dopo il ragazzo abbandona Blair all'aeroporto, non volendo affrontare le responsabilità di una relazione seria: la ragazza parte così per trascorrere l'estate in Europa senza di lui.

Blair torna dall'Europa con un nuovo ragazzo di nome Marcus Beaton, scatenando la gelosia di Chuck. La coppia si lascia poco dopo quando, grazie a Vanessa, Blair scopre che Marcus va a letto con la matrigna. Con l'inizio dell'ultimo anno scolastico, mentre Blair e Chuck cercano di dirsi "ti amo", Jenny comincia a saltare la scuola per lavorare alla Waldorf Design, di proprietà della madre di Blair, Eleanor, nota stilista. Nate e Dan diventano amici e, quando quest'ultimo scopre che Nate vive accampato in casa dopo il pignoramento dei beni avvenuto in seguito alla fuga del padre, gli offre di stare un po' al loft degli Humphrey. Nate comincia presto una relazione con Jenny, che intanto decide di dedicarsi completamente alla moda e studiare da privatista; la ragazza conosce inoltre la modella Agnes, che la spinge a licenziarsi per creare insieme un proprio marchio. L'iniziativa incontra l'opposizione di Rufus, e Jenny, avendo bisogno dell'approvazione dei genitori perché è ancora minorenne, decide di chiedere l'emancipazione legale, ma alla fine rinuncia. Nel frattempo, mentre Serena comincia a vedere Aaron e il padre di Nate, tornato in città, viene arrestato grazie al figlio, Lily scopre che Bart ha fatto delle indagini su di lei e sui figli e decide di lasciarlo per tornare con Rufus. Il marito muore però in un incidente stradale e Chuck accusa la matrigna di esserne la causa. Blair cerca di stargli vicino e, il giorno del matrimonio di sua madre con Cyrus Rose, gli dice di amarlo, ma il ragazzo si allontana, sparendo dalla circolazione. Parallelamente, Rufus, scoperto che diciannove anni prima Lily aspettava un figlio da lui, parte con la donna per ritrovarlo, ma i genitori adottivi mentono loro dicendo che è morto. All'inizio dell'anno nuovo, Chuck torna a New York con lo zio Jack Bass per la lettura del testamento del padre, nel quale Bart lascia le industrie Bass nelle mani del figlio. Jack, non soddisfatto, sabota il nipote, ma viene infine cacciato in Australia quando Lily, adottando Chuck, diventa sua tutrice al posto di Jack. Lasciato nuovamente Dan a causa delle loro differenze, Serena comincia una relazione con Gabriel, che coinvolge amici e parenti della ragazza in una truffa organizzata dalla ex Poppy Lifton: l'intervento di Georgina, tornata in città, risolve la situazione. Poco tempo dopo, Gossip Girl rovina la cerimonia del diploma e Serena, meditando vendetta, cerca di scoprire la sua identità, finendo per far arrabbiare la blogger, che rivela i segreti fino a quel momento tenuti nascosti. La settimana seguente, mentre Blair sceglie Jenny come regina che la sostituirà l'anno successivo e Lily accetta di sposare Rufus, Chuck dice a Blair di amarla e i due tornano insieme.

Dan, Vanessa, Blair e Georgina cominciano a frequentare la NYU. Qui Vanessa incontra Scott Rosson, il figlio di Lily e Rufus venuto a New York per conoscere i suoi genitori dopo aver scoperto di essere stato adottato. Il ragazzo rivela solo a Vanessa la sua vera identità, ma la sua confidenza viene origliata da Georgina, che ha intanto cominciato a uscire con Dan. Quest'ultimo, rendendosi conto dell'attaccamento patologico della ragazza nei suoi confronti, la lascia per cominciare a uscire con Olivia Burke. Parallelamente, mentre Nate inizia a frequentare la Columbia e Chuck investe dei soldi nell'acquisto dell'hotel Empire, Serena decide di rimandare di un anno l'iscrizione alla Brown ed entrare nel mondo del lavoro. Georgina, arrabbiata con Dan per essere stata lasciata, si presenta al matrimonio di Lily e Rufus, rivelando a tutti che Scott è loro figlio, ma Blair e Chuck la mandano in Bielorussia in modo che non faccia altri danni. Dopo il matrimonio, Jenny decide di diventare la regina di tutto l'Upper East Side, incontrando però l'opposizione di Eric, che la vede troppo cambiata. La ragazza comincia anche a uscire con Damien Dalgaard, figlio di un diplomatico che la trascina nello spaccio di droga. Mentre Dan e Vanessa capiscono di non essere più solo amici, Serena comincia una relazione con Trip van der Bilt, cugino di Nate, nonostante l'uomo sia sposato. La coppia ha però un incidente d'auto nel quale Serena finisce in ospedale: la ragazza, saputo che Trip non ha intenzione di divorziare, lo lascia e si avvicina a Nate. Parallelamente, Chuck scopre che la madre è ancora viva, ma la donna trama contro di lui per far avere l'hotel Empire a Jack Bass, del quale è innamorata, e, per riavere l'hotel, il ragazzo baratta Blair, che lo lascia. Tempo dopo, William van der Woodsen arriva a New York per cercare di riconquistare Lily. Nonostante Serena sia felice di rivedere il padre, che aveva cercato per tutta l'estate, gli amici non sono convinti della sincerità dell'uomo e scoprono che ha fatto credere a Lily di essere malata di cancro. Ricercato dalla polizia, William scappa dalla città e Serena, ferita, si rifugia da Dan, l'unica persona a esserle rimasta vicina. Jenny, ancora innamorata di Nate, fa in modo che il ragazzo lasci Serena, ma, non potendolo comunque avere, finisce a letto con Chuck, depresso perché crede che Blair non lo ami più. Quando quest'ultima lo raggiunge per tornare con lui, scopre quello che è successo con Jenny e la bandisce da New York, partendo poi per le vacanze estive con Serena. Mentre Jenny si trasferisce a Hudson dalla madre e Georgina si presenta a Dan incinta, Chuck viene gravemente ferito a Praga da un colpo di pistola durante una rapina.

Chuck torna dall'Europa con Eva, la ragazza che l'ha curato dalla ferita e che l'ha profondamente cambiato facendolo diventare un uomo migliore. Blair, ancora innamorata di lui, fa però in modo che il ragazzo cacci Eva e, quando Chuck lo scopre, le dichiara guerra, arrivando a riportare Jenny in città. Serena è pronta a fare la sua scelta tra Dan e Nate, ma li trova entrambi impegnati rispettivamente con Vanessa e Juliet Sharp. Quest'ultima ha un conto in sospeso con Serena e cerca di sabotarla in ogni modo. Intanto, Blair e Chuck capiscono di amarsi ancora e nonostante a nessuno dei due convenga si baciano davanti a tutti e si dicono ti amo; decidono però di aspettare a cominciare una nuova relazione. Per poter infine avere la sua vendetta, Juliet droga pesantemente Serena, spiegandole poi che dietro il suo gesto c'è la volontà di fargliela pagare per aver denunciato ingiustamente per stupro suo fratello Ben, professore al vecchio collegio di Serena. Non sapendo di cosa Juliet stia parlando, Serena deduce che la denuncia sia stata fatta da Lily e, mentre il padre di Nate esce di prigione e finisce agli arresti domiciliari, la ragazza si prodiga per far uscire Ben di prigione, riuscendo infine nell'intento. Parallelamente, Russell Thorpe, rivale in affari di Bart, cerca di acquisire le industrie Bass spinto dal rancore verso l'uomo con cui sua moglie lo tradiva. Insieme a Nate, Blair e Raina, figlia di Russell, Chuck scopre che l'uomo uccise erroneamente la moglie al posto di Bart e lo fa quindi arrestare. Poco tempo dopo, Charlie Rhodes, figlia della sorella di Lily, Carol, e cugina di Serena, arriva a New York per passare del tempo con il resto della famiglia e rimane affascinata dal mondo opulento dell'Upper East Side. La ragazza comincia a uscire con Dan, manifestando però dei comportamenti riconducibili a uno squilibrio psicologico, e, dopo un tentato suicidio, torna a Miami dalla madre. Qui si scopre che la ragazza presentatasi come Charlie è in realtà l'attrice Ivy Dickens, pagata da Carol per impersonare la figlia e avere accesso al suo fondo fiduciario. Con l'arrivo dell'estate, Serena inizia a lavorare nel mondo del cinema e, mentre Vanessa vende a una casa editrice un romanzo di Dan prima di trasferirsi a Barcellona, Blair parte in yacht con Louis Grimaldi, principe di Monaco conosciuto l'estate precedente, del quale ha accettato la proposta di matrimonio.

Durante i preparativi delle nozze, Blair scopre di essere incinta, ma, nonostante il bambino sia di Louis, quest'ultimo continua a essere molto geloso di Chuck, che ha intanto accettato pienamente di aver perso Blair, guadagnando così una ritrovata serenità. Intanto Inside, il romanzo di Dan, viene pubblicato, scalando velocemente le classifiche, ma portando il ragazzo a un temporaneo distacco dagli amici, dai quali ha preso ispirazione per i personaggi, descritti non sempre positivamente. Mentre Nate diventa giornalista per il New York Spectator, Serena riporta in città Ivy, incontrata per caso a Los Angeles: quest'ultima viene accolta a braccia aperte dalla famiglia nonostante gli eventi dell'anno precedente, ma comincia a temere che la sua vera identità possa venire alla luce a causa dell'arrivo in città del suo ex fidanzato Max, venuto a cercarla. Con il passare del tempo, Blair comincia a dubitare di aver fatto la cosa giusta scegliendo Louis e, anche grazie all'aiuto di Dan, matura infine la decisione di tornare con Chuck. La coppia ha però un incidente d'auto scappando dai paparazzi e, mentre Blair perde il bambino, Chuck finisce in coma. Affinché lui si salvi, Blair promette a Dio di sposare Louis: il matrimonio tra i due finisce comunque pochi mesi dopo e, ottenuto il divorzio, Blair comincia una relazione con Dan, ferendo Serena, che ne è ancora innamorata. Quest'ultima si consola occupandosi del blog di Gossip Girl, lasciatole da Georgina, che ne era entrata in possesso dopo l'incidente di Blair e Chuck. Poco tempo dopo, CeCe, la nonna di Serena, muore e al suo capezzale si presenta Lola, la nuova ragazza di Nate, nonché la vera Charlie Rhodes: l'inganno di Ivy e Carol viene così allo scoperto e quest'ultima è arrestata per frode. Mentre comincia una battaglia legale tra Lily e Ivy, che ha ereditato tutto il patrimonio di CeCe, Serena scopre che lei e Lola condividono il padre e sono quindi sorellastre. Già sconvolta dalla notizia, Serena perde anche il suo ruolo di nuova Gossip Girl quando quella vera, grazie all'aiuto di Nate, riesce a rubarle il portatile. Parallelamente Chuck, indagando su chi gli abbia donato il sangue mentre era in coma, scopre che il padre Bart è vivo e ha solo finto la sua morte: il ritorno dell'uomo mette ancora più in crisi il matrimonio di Rufus e Lily, che decide di tornare dall'ex marito. Le pagine del diario di Blair vengono intanto pubblicate da Gossip Girl, rivelando che la ragazza ama ancora Chuck: quando Blair scopre che la colpa è di Serena, la caccia di casa e, lasciato Dan, si prepara a ereditare la Waldorf Design e sostenere Chuck nella sua lotta contro Bart per riprendere il controllo delle industrie Bass. Mentre Dan parte con Georgina per scrivere un nuovo libro sull'Upper East Side ancora più scandaloso di Inside e Lola chiede a Ivy di farla pagare a Lily per aver mandato sua madre in prigione, Serena ricade nel vortice della droga e Nate riceve un video che mostra la vera Gossip Girl mentre ruba il portatile di Serena.

Nate è costretto a rinunciare alla sua indagine su Gossip Girl a cui chiede aiuto per scoprire dove si trova Serena, sparita per tutta l'estate: una volta trovata dagli amici nelle campagne vicino a New York, la ragazza torna a Manhattan con Steven Spence, imprenditore e suo nuovo amore, ma non vuole avere più niente a che fare con Blair. Quest'ultima prende intanto in mano la Waldorf Design, mentre Chuck comincia a indagare sugli affari di Bart a Dubai, arrivando a scoprire che il vero motivo per cui il padre ha finto la sua morte è perché ha violato l'embargo acquistando del petrolio dal Sudan. Nel frattempo, mentre Ivy cerca, fallendo, di togliere a Lily tutto ciò che possiede, il romanzo di Dan, Inside Out, comincia a essere pubblicato a puntate, destando molto scalpore per la presenza dei veri nomi dei protagonisti, ma portando anche a un allontanamento di Dan dalla famiglia: l'unica a restargli vicino è Serena, con la quale comincia una nuova relazione dopo che la storia della ragazza con Steven finisce, ma Serena scopre che Dan la sta solo sfruttando per scrivere il suo libro. Intanto, Chuck riesce a ottenere le prove che Bart ha ucciso coloro che sapevano dei suoi traffici illeciti e, durante un'accesa discussione con il padre sulla terrazza di un grattacielo, Bart precipita e muore. Chuck, scappato insieme a Blair, viene ricercato dalla polizia come persona informata sui fatti, e lui e Blair si sposano cosicché la ragazza, in qualità di sua moglie, non possa essere costretta a testimoniare contro il marito. Poco dopo, comunque, la morte di Bart viene archiviata come incidente, mentre Dan riesce a riconquistare Serena e consegna a Nate il capitolo finale di Inside Out, nel quale rivela a tutti di essere Gossip Girl perché voleva entrare a far parte, in qualche modo, del mondo di Serena. Cinque anni dopo, nel 2017, Dan e Serena si sposano, mentre Chuck e Blair hanno un figlio, Henry, e Nate, direttore di successo dello Spectator, è in testa ai sondaggi come futuro sindaco di New York.