Twaalf burgers worden opgeroepen als volksjury van een ophefmakende moordzaak. De twaalf hebben geen simpele taak. Ze beslissen over de schuld of onschuld van de gerespecteerde schooldirectrice Frie Palmers (46), die wordt beschuldigd van twee moorden. Het proces blijkt niet alleen bepalend voor het lot van Frie. Ook het leven van de juryleden neemt door de geruchtmakende moordzaak een hele nieuwe wending aan. Op de duur wordt de assisenzaak niet alleen het proces van de beschuldigde, maar ook dat van de juryleden zelf.

Vader Anton en dochter Julie worden voor het Assisenhof van Antwerpen aangeklaagd voor de moord op Marianne Coens (Katrien Deruysscher), partner van Anton en stiefmoeder van Julie. Toch beweert Julie alleen gehandeld te hebben, en schreeuwt Anton zijn onschuld uit. Het parket gelooft echter dat Julie haar vader beschermt, en dat ze de moord met zijn tweeën gepleegd hebben. Strafpleiter Frank Dendoncker (Peter Van den Begin) verdedigt Anton in de rechtbank. Twaalf juryleden zijn uitgeloot om een oordeel te vellen in deze complexe zaak. Terwijl het proces vordert, beginnen de persoonlijke levens van de juryleden ook een invloed te hebben op de manier waarop zij het proces ervaren en uiteindelijk ook op hun beslissing over de schuldvraag.

In 'De Twaalf - De Botoxmoorden' worden de bekende auteur Daniël Dhaenens (53) en zijn tweede echtgenote Daphne (40) vergiftigd op hun landgoed in Luik, tijdens het spectaculaire gender reveal-feest voor de tweeling waarvan Daphne binnenkort ging bevallen. Na een diepgaand onderzoek worden Klara (30), de Russische vertaalster van Daniëls boeken, en Francis Dhaenens (27), de zoon uit het eerste huwelijk van de auteur, naar het assisenhof in Limburg verwezen. Twaalf burgers moeten zich uitspreken over de schuldvraag en de strafmaat voor de betrokkenen in deze uiterst gemediatiseerde zaak, terwijl elk van de juryleden ook nog een eigen leven leidt.